日本国内・日本国外双方において映画を中心にテレビドラマ、舞台、テレビコマーシャルと幅広く活躍。日本人で世界的に最も知名度の高い俳優の一人。身長184cm、体重80kg、血液型A型、てんびん座。演劇集団 円を経て2002年（平成14年）よりケイダッシュ所属。父の渡辺亮一は画家として活動している。

日本国外映画初出演となったアメリカ映画『ラストサムライ』（2003年公開）で、渡辺は同年度の第76回アカデミー賞助演男優賞ならびに第61回ゴールデングローブ賞 助演男優賞、第30回サターン賞 助演男優賞にノミネートされる等高い評価を得る。これを機にロサンゼルスに居を構え、『バットマン ビギンズ』や『SAYURI』など日本国外映画に立て続けに出演。当初通訳を要していた英会話に関しても猛勉強の末、殆どの会話を自らこなしている（現地での生活ぶりや英語学習の様子は「AERA English」に掲載中）。2005年には米国のTIME誌の表紙にグラビアが掲載されたりピープル誌が企画する「最もセクシーな外国人男性」に選出されたりするなど、米国における知名度が最も高い日本人俳優の一人である。

また出演している作品の吹き替え版でも『バットマン ビギンズ』を除くすべての作品で渡辺自身が声を担当している。
日本映画では2006年（平成18年）に荻原浩の小説『明日の記憶』映画化作品で映画初主演を果たす。同作品の映画化に当たっては各映画会社の駆け引きがあり、渡辺を含む複数の日本を代表する大物俳優達が候補に挙がったが、自らも闘病経験があり原作に人一倍の共感を持てた渡辺が荻原に映画化を熱望する旨の手紙を直接送付したことで（荻原は最初誰かの悪戯だと思ったが、紛れもなく渡辺本人からのものだと知り仰天したという）、渡辺の主演で映画化された。白血病の発症以降、患者役や医療関係者役、難病を扱った作品は避けてきたが、若年性のアルツハイマー病に冒されていく主人公を好演。また、映画公開と同じ時期に発表した自らの著書『誰? - WHO AM I?』で、かつて白血病の治療中頻繁に受けた輸血（主に血小板輸血）が原因でC型肝炎ウィルスに感染し、『明日の記憶』の撮影はその治療の副作用に悩まされながら敢行していたことを告白。現在は急性骨髄性白血病・C型肝炎ウィルス感染ともに問題のない良好な状態を保っているという。更にこの作品で初めてエグゼクティブ・プロデューサーを兼任。映画の普及とアルツハイマー病への理解を促進するため全国各地を奔走した（ただし、渡辺本人は「自分はプロデューサーというよりも『イントロデューサー（紹介者）』である」と述べている）。

2006年には、クリント・イーストウッド監督の映画『硫黄島からの手紙』に、栗林忠道役で日本国外映画初主演。他の主要日本人キャストはオーディションの末選出されたが、渡辺だけは監督から直接出演要請があった。外国語映画賞を受賞したゴールデングローブ賞の授賞式において、壇上のクリント・イーストウッド監督は「偉大なるケン・ワタナベに敬意を表したい」と渡辺に言葉を贈った。

2007年2月25日（日本時間26日）、第79回アカデミー賞授賞式に出席し、世界的に有名なフランスの女優カトリーヌ・ドヌーヴと2人で非英語圏の俳優代表として舞台に立ち、賞が設定されて50周年を迎えた外国語映画賞の歴史を紹介した。

2008年2月に撮影開始された映画『ダレン･シャン』にも、サーカスのオーナー、Mr.トールで出演。また、『バットマン ビギンズ』で仕事をしたクリストファー・ノーラン 監督の新作サスペンス『インセプション』で再び起用されている。

2009年（平成21年）10月 山崎豊子原作の映画『沈まぬ太陽』に恩地元役で主演。第33回日本アカデミー賞最優秀主演男優賞、第34回報知映画賞主演男優賞を受賞。映画公開初日の舞台挨拶にて作品・撮影の厳しさを語り男泣きした。